El ayuno tiene un problema de reputación. Dependiendo de a quién le preguntes, es la herramienta de longevidad más poderosa que existe o un trastorno alimentario disfrazado. La verdad, como era de esperar, se encuentra en algún punto intermedio, y lo interesante es por qué el ayuno parece ayudar.
Cuando dejas de comer por un período prolongado, tu cuerpo comienza a producir más espermidina (una clase de compuestos que contienen nitrógeno esenciales para el crecimiento y la supervivencia celular) que actúa como uno de los desencadenantes más potentes conocidos para la autofagia, el proceso de limpieza celular donde los componentes dañados o disfuncionales se descomponen y reciclan.
Un estudio de 2024 encontró que la espermidina puede ser realmente necesaria para que los beneficios de la autofagia del ayuno se activen en absoluto [1]. Sin ella, el equipo de limpieza no aparece, incluso si no has comido en 24 horas.
Esto replantea el ayuno no solo como una forma de perder peso o reducir el azúcar en la sangre, sino como una forma de aumentar un compuesto específico del que dependen tus células para su mantenimiento a medida que envejecemos. Y plantea la pregunta de si puedes obtener algunos de esos mismos beneficios sin saltarte las comidas por completo.
¿Qué es la espermidina y por qué importan sus niveles?
La espermidina es una poliamina que tu cuerpo produce de forma natural.
Señala a tus células para que comiencen su proceso de autolimpieza: reciclaje de proteínas dañadas, eliminación de mitocondrias averiadas y mantenimiento del funcionamiento correcto de la maquinaria celular. También la obtienes a través de los alimentos: el germen de trigo, el queso curado, los champiñones, la soja y las legumbres se encuentran entre las fuentes dietéticas más ricas.
Lo que hace que la espermidina sea interesante en la investigación sobre la longevidad es la ruta que toma para activar este proceso de limpieza.
¿Cómo funciona la espermidina?
La mayoría de los compuestos antienvejecimiento actúan a través de la vía mTOR. mTOR es como el interruptor de "crecer y construir" de tu célula. Cuando está activo, las células priorizan el crecimiento sobre la reparación.
La espermidina funciona de manera diferente. Inhibe una enzima llamada EP300, que abre la vía de la autofagia a través de una puerta separada [2]. También activa una proteína llamada eIF5A a través de un proceso llamado hipusinación.
Es esencialmente un cambio químico que traduce la presencia de espermidina en una activación real de la autofagia. eIF5A es el paso molecular intermedio entre "la espermidina está presente" y "la autofagia está ocurriendo".
El problema es que tus niveles de espermidina no se mantienen constantes. Disminuyen con la edad [3].
Y a medida que los niveles bajan, también lo hace la capacidad de tu cuerpo para la limpieza celular. Los investigadores creen que esta disminución puede ser un hilo en un patrón más amplio: el envejecimiento reduce los niveles de espermidina, lo que debilita la autofagia, permitiendo que los componentes dañados se acumulen y acelerando el proceso de envejecimiento.
Cómo el ayuno provoca un aumento de espermidina
Cuando dejas de comer por un período prolongado, la actividad de mTOR disminuye.
Con el interruptor de "crecer y construir" apagado, tus células cambian al "modo de mantenimiento". Parte de ese cambio implica aumentar la síntesis de poliaminas, incluida la espermidina [4, 5].
El artículo de 2024 de Nature Cell Biology de Hofer et al. es el estudio que puso esta conexión en un enfoque más nítido. El equipo demostró que el ayuno aumenta la producción endógena de espermidina (interna) en ratones, y que este pico de espermidina parecía ser necesario para que ocurriera la autofagia inducida por el ayuno [1].
Cuando los investigadores bloquearon la síntesis de espermidina, el ayuno aún ocurría (los ratones seguían sin comer), pero la respuesta autofágica esperada desapareció en gran medida.
Entonces, ¿qué significa esto?
Siempre se ha asumido que el ayuno desencadena la autofagia principalmente a través de la supresión de mTOR y la activación de AMPK. Esta investigación sugiere que la espermidina podría ser un intermediario esencial, el compuesto que tu cuerpo realmente necesita para traducir "no he comido" en "iniciar la limpieza celular".
Estos son todavía principalmente datos de ratones, y los investigadores son cuidadosos al señalarlo. Pero el estudio es mecánicamente detallado y consistente, lo que lo hace digno de atención.
La conexión espermidina-autofagia explicada
La autofagia a menudo se describe como limpieza celular, lo cual es lo suficientemente preciso pero subestima lo que está sucediendo. Una analogía mejor es que es un sistema de control de calidad.
Tus células están constantemente buscando partes que no funcionan correctamente (proteínas dañadas, mitocondrias que funcionan mal, desechos acumulados) y las descomponen en materias primas que pueden reutilizarse.
La investigación sugiere que la espermidina puede ser uno de los desencadenantes naturales más potentes para ello. En modelos animales, la suplementación con espermidina aumenta los marcadores de autofagia en múltiples tejidos, incluidos el corazón, el hígado y el cerebro [6].
Y los científicos han demostrado cómo funciona, no solo que funciona.
En un estudio de 2016, los investigadores "desactivaron" genéticamente el proceso de limpieza celular en las células cardíacas de ratones, y cuando lo hicieron, la espermidina dejó de proteger el corazón por completo. Significaba que la espermidina no era solo vagamente buena para las células. Estaba desencadenando el proceso de limpieza, y los científicos descubrieron exactamente cómo la espermidina hace esa llamada.
Hay una proteína en tus células llamada eIF5A.
Su trabajo es ayudar a construir otras proteínas, incluidas las que realmente forman la "bolsa de basura" que tus células usan para recolectar y eliminar los desechos celulares. Pero eIF5A solo funciona después de que se somete a una modificación química muy específica llamada hipusinación. ¿Y la espermidina? Es la única molécula en todo tu cuerpo que puede hacer que esa modificación ocurra.
Así que la cadena se ve así:
Espermidina → activa eIF5A → construye la maquinaria de limpieza → ocurre la autofagia
Elimina la espermidina de la ecuación, y toda la cadena se estanca. Y es una gran parte de por qué los investigadores que estudian la longevidad vuelven a ella una y otra vez.
Por qué los niveles de espermidina disminuyen con la edad
Los niveles de espermidina alcanzan su punto máximo relativamente temprano en la vida y luego disminuyen gradualmente.
En la mediana edad, los niveles circulantes pueden ser significativamente más bajos de lo que eran a los veinte años [3]. Las razones exactas aún se están estudiando, pero podrían deberse a varias causas.
Primero, la maquinaria enzimática que sintetiza las poliaminas se vuelve menos activa con la edad.
La ornitina descarboxilasa (ODC) se conoce como la guardiana de la vía de las poliaminas, y su actividad disminuye con el tiempo.
Segundo, la composición del microbioma intestinal cambia, y algunas de las cepas bacterianas responsables de producir poliaminas en el intestino disminuyen con la edad.
Tercero, los patrones dietéticos a menudo cambian: los adultos mayores tienden a comer menos en general y a veces consumen menos alimentos ricos en poliaminas que ayudan a mantener la ingesta.
Menos espermidina significa menos autofagia. Menos autofagia significa una mayor acumulación de componentes celulares dañados. Esa acumulación se asocia con las características del envejecimiento (inflamación crónica, disfunción mitocondrial y homeostasis proteica deteriorada).
Algunos investigadores lo describen como uno de los impulsores más silenciosos de las enfermedades relacionadas con la edad.
¿Qué tipo de ayuno funciona mejor para aumentar la espermidina?
Esta es la pregunta que la mayoría de la gente quiere que se responda, y la respuesta honesta es: la investigación no ha comparado de manera concluyente los protocolos de ayuno cara a cara en términos de sus efectos sobre la producción de espermidina.
Lo que sí sugiere la evidencia es que la variable clave es la duración y la profundidad de la supresión de mTOR.
Ventanas de ayuno más largas (aproximadamente 18 a 24 horas y más) parecen más propensas a producir el tipo de cambio metabólico que aumenta la síntesis de poliaminas [1, 5]. En estudios con animales, el aumento observado de espermidina durante el ayuno se relacionó con una privación sostenida de nutrientes en lugar de breves caídas.
Dicho esto, los protocolos de ayuno intermitente como 16:8 (16 horas de ayuno, 8 horas de comida) aún suprimen mTOR y activan AMPK en cierto grado, especialmente si la ventana de alimentación se mantiene razonablemente limpia.
Si eso es suficiente para mover la aguja en la producción de espermidina en humanos aún no se ha medido directamente.
¿Y la restricción calórica?
La restricción calórica (comer menos en general, sin necesariamente ayunar) también parece aumentar los niveles endógenos de espermidina, aunque los datos aquí provienen principalmente de modelos animales [7]. Cómo funciona esto es bastante similar: menos señales nutricionales entrantes significan menos mTOR, lo que desplaza a las células hacia el mantenimiento y la reparación.
Dado el estado actual de la evidencia, si ya estás practicando alguna forma de alimentación con restricción de tiempo o ayuno intermitente, el ángulo de la espermidina te da otra razón para pensar que está haciendo algo útil a nivel celular.
Si no ayunas y no quieres hacerlo, también está bien. Afortunadamente, hay otras formas de mantener tus niveles de espermidina.
¿Se puede aumentar la espermidina sin ayunar? (Dieta y suplementos)
Sí, y aquí es donde la investigación se vuelve práctica para la mayoría de las personas.
La espermidina dietética se absorbe bien a través del intestino y parece elevar los niveles circulantes.
El Estudio Bruneck, un estudio de población prospectivo de 20 años, encontró que una mayor ingesta de espermidina dietética se asociaba con una menor mortalidad por todas las causas, con una razón de riesgo de 0.74 por cada aumento de una desviación estándar en la ingesta [6].
Los alimentos ricos en espermidina incluyen germen de trigo, queso curado, champiñones, soja, legumbres, brócoli y cereales integrales. Si bien se puede obtener una buena fuente de espermidina de estos alimentos, es difícil tener una idea precisa de la cantidad que se está ingiriendo. La calidad de los alimentos y la preparación pueden variar los niveles de espermidina.
Para las personas que desean un enfoque más controlado para aumentar sus niveles de espermidina, los suplementos de espermidina son una excelente opción. Las dosis de investigación generalmente han caído en el rango de 1 a 3 miligramos por día [2, 8]. A esos niveles, la espermidina se considera generalmente segura y bien tolerada.
Nuestros suplementos están elaborados con triclorhidrato de espermidina (3HCl), que es espermidina pura, completamente libre de trigo y granos, y fácil de estandarizar. Vienen en porciones de 10 mg, 20 mg y 50 mg, que van mucho más allá de cubrir las deficiencias dietéticas. Están diseñados para personas que desean experimentar activamente con la espermidina como parte de un protocolo de longevidad, en lugar de simplemente complementar lo que proporcionan los alimentos.
Existe una lógica convincente en el enfoque de la suplementación.
Si el ayuno funciona en parte porque aumenta la espermidina, y si la suplementación con espermidina puede elevar los niveles directamente, entonces la suplementación puede ofrecer algunos de los mismos beneficios de mantenimiento celular que el ayuno, sin requerir que te saltes comidas.
Algunos investigadores han descrito la espermidina exógena como un "mimético de la restricción calórica", un compuesto que replica parcialmente los efectos del ayuno a nivel molecular [9].
La advertencia, como siempre, es que la evidencia de ensayos clínicos en humanos todavía se está desarrollando. Tanto los datos en animales como los datos epidemiológicos apuntan en la misma dirección, pero aún no se han informado ensayos controlados aleatorizados a gran escala que midan resultados concretos (eventos cardiovasculares, deterioro cognitivo, mortalidad) en humanos.
Los beneficios para la salud de niveles más altos de espermidina
El cuerpo de investigación sobre la espermidina abarca múltiples sistemas de órganos, y el patrón es consistente en todos ellos. Solo tenga en cuenta que la mayoría de esta evidencia proviene de modelos animales y datos humanos observacionales.
Salud cardiovascular
En ratones, la espermidina dietética redujo la hipertrofia cardíaca, preservó la función diastólica y disminuyó la presión arterial. La vía de la autofagia fue necesaria para estos efectos. Cuando se deshabilitó, los beneficios desaparecieron [2, 10].
Salud cerebral y función cognitiva
Estudios en animales sugieren que la espermidina puede apoyar la memoria y proteger contra la neurodegeneración relacionada con la edad al promover la autofagia en el tejido cerebral y reducir la neuroinflamación [11]. Los datos humanos iniciales son limitados pero consistentes con estos hallazgos.
Función inmunológica
El envejecimiento debilita el sistema inmunitario, un proceso a veces llamado inmunosenescencia, en el que el sistema inmunitario se vuelve más lento para responder con el tiempo.
Investigaciones en modelos animales sugieren que la espermidina puede ayudar a mantener la función de los linfocitos T y a apoyar la vigilancia inmunitaria a medida que el cuerpo envejece [12].
Longevidad
En todas las especies (levaduras, moscas, gusanos y ratones), la suplementación con espermidina ha extendido la vida útil en entornos de investigación [13]. En humanos, el seguimiento de 20 años del Estudio Bruneck encontró que una mayor ingesta dietética de espermidina se asociaba con una mortalidad reducida [6]. Eso es observacional, pero la consistencia entre modelos y poblaciones es lo que hace que los investigadores tomen los datos en serio.
El hilo conductor en todas estas áreas es la autofagia. La espermidina no parece tener cinco mecanismos separados para cinco beneficios separados. Desencadena bien la limpieza celular, y ese proceso tiene efectos posteriores en casi todos los tejidos.
Referencias
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Hofer, S. J., Daskalaki, I., Bergmann, M., Friščić, J., Zimmermann, A., Mueller, M. I., ... & Madeo, F. (2024). Spermidine is essential for fasting-mediated autophagy and longevity. Nature cell biology, 26(9), 1571-1584.
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Pietrocola, F., Lachkar, S., Enot, D. P., Niso-Santano, M., Bravo-San Pedro, J. M., Sica, V., ... & Kroemer, G. (2015). Spermidine induces autophagy by inhibiting the acetyltransferase EP300. Cell Death & Differentiation, 22(3), 509-516.
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Madeo, F., Eisenberg, T., Pietrocola, F., & Kroemer, G. (2018). Spermidine in health and disease. Science, 359(6374), eaan2788.
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Deleyto-Seldas, N., & Efeyan, A. (2021). The mTOR–autophagy axis and the control of metabolism. Frontiers in cell and developmental biology, 9, 655731.
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Eisenberg, T., Abdellatif, M., Schroeder, S., Primessnig, U., Stekovic, S., Pendl, T., ... & Madeo, F. (2016). Cardioprotection and lifespan extension by the natural polyamine spermidine. Nature medicine, 22(12), 1428-1438.
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Lavin, Y., Winter, D., Blecher-Gonen, R., David, E., Keren-Shaul, H., Merad, M., ... & Amit, I. (2014). Tissue-resident macrophage enhancer landscapes are shaped by the local microenvironment. Cell, 159(6), 1312-1326.
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Madeo, F., Bauer, M. A., Carmona-Gutierrez, D., & Kroemer, G. (2019). Spermidine: a physiological autophagy inducer acting as an anti-aging vitamin in humans?. Autophagy, 15(1), 165-168.
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Eisenberg, T., Abdellatif, M., Zimmermann, A., Schroeder, S., Pendl, T., Harger, A., ... & Madeo, F. (2017). Spermidina dietética para bajar la presión arterial alta. Autophagy, 13(4), 767-769.
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Hofer, S. J., Daskalaki, I., Abdellatif, M., Stelzl, U., Sedej, S., Tavernarakis, N., ... & Madeo, F. (2024). Un aumento en la espermidina endógena es esencial para la autofagia y la longevidad inducidas por la rapamicina. Autophagy, 20(12), 2824-2826.
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Freitag, K., Sterczyk, N., Wendlinger, S., Obermayer, B., Schulz, J., Farztdinov, V., ... & Jendrach, M. (2022). La espermidina reduce la neuroinflamación y el beta-amiloide soluble en un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer. Journal of neuroinflammation, 19(1), 172.
