Cada célula de tu cuerpo produce una pequeña familia de moléculas llamadas poliaminas, compuestos de bajo peso molecular con dos o más grupos amino que se encuentran en prácticamente todos los organismos vivos.
Las tres principales son la putrescina, la espermidina y la espermina. No son moléculas glamurosas. No reciben la cobertura mediática que obtienen NAD+ o el resveratrol. Pero sin ellas, tus células no pueden crecer, tu ADN no puede mantenerse estable y el proceso de reciclaje que mantiene tus células limpias (autofagia) se ralentiza. Si has estado leyendo sobre la espermidina y la longevidad, esta es la bioquímica que subyace a esos titulares.
¿Qué son las poliaminas? Estructura, carga y función celular
Las poliaminas son compuestos orgánicos que llevan una carga eléctrica positiva a los niveles de pH que se encuentran dentro de tus células.
Esa carga positiva es la clave de la mayoría de lo que hacen. El ADN y el ARN tienen carga negativa, por lo que las poliaminas se unen a ellos electrostáticamente, estabilizando su estructura y ayudándoles a funcionar correctamente.
Las tres poliaminas primarias difieren en la cantidad de grupos amino cargados positivamente que poseen.
La putrescina es la diamina más simple, con dos grupos amino. La espermidina es una triamina con tres átomos de nitrógeno, y la espermina es una tetramina con cuatro átomos de nitrógeno, lo que le confiere la mayor carga positiva y la convierte en la poliamina de unión y estabilización del ADN más potente del grupo.
Lo que realmente hacen en las células
Además de estabilizar el ADN y el ARN, las poliaminas desempeñan funciones en el crecimiento y la proliferación celular, la síntesis de proteínas, la estabilidad de la membrana y la regulación de los canales iónicos.
Las células que se dividen rápidamente (como el revestimiento intestinal, las células inmunitarias, la cicatrización de heridas) necesitan más poliaminas que las células de recambio lento.
Esa es una de las razones por las que los niveles de poliaminas están elevados en las células cancerosas, de lo que hablaremos más adelante. Y es parte de por qué disminuyen con la edad, a medida que la división y reparación celular se ralentizan.
La vía de biosíntesis de poliaminas: de arginina a espermina
La vía de las poliaminas es una línea de producción con una secuencia clara. Comienza con el aminoácido arginina y termina con la espermina, y cada paso se basa en el anterior.
Paso uno: de arginina a ornitina
La vía comienza cuando la enzima arginasa convierte la arginina (un aminoácido que se obtiene de los alimentos) en ornitina. La ornitina es la materia prima para toda la línea de producción de poliaminas.
Paso dos: de ornitina a putrescina
Este es el paso limitante de la velocidad, el punto más lento de la cadena y el que controla la rapidez con la que se mueve todo lo que viene después.
La ornitina es descarboxilada por la enzima ornitina descarboxilasa (ODC), la guardiana de toda la vía de las poliaminas, para producir putrescina, la primera poliamina.
La ODC es una de las enzimas de vida más corta en el cuerpo humano, con una vida media de aproximadamente 10-30 minutos [1]. Esa rápida renovación les da a tus células un control muy estricto sobre la cantidad de putrescina que se produce.
Paso tres: de putrescina a espermidina
Para construir espermidina, la célula une una pequeña cadena de carbono a la putrescina utilizando una molécula donante llamada dcAdoMet. Una enzima llamada espermidina sintasa lleva a cabo esa transferencia, y una enzima separada mantiene un suministro de la molécula donante. El resultado es la espermidina.
Paso cuatro: de espermidina a espermina
Una segunda transferencia convierte la espermidina en espermina, que es la poliamina más cargada. Esta reacción es catalizada por la espermina sintasa, utilizando otra molécula de dcAdoMet como donante.
La cadena completa es: arginina → ornitina → putrescina → espermidina → espermina, y cada paso se basa en el anterior.
Enzimas clave: ODC, espermidina sintasa y espermina sintasa
La ODC es la enzima que inicia la producción de poliaminas, y la célula la mantiene bajo un control muy estricto porque el exceso de poliaminas puede alimentar el crecimiento celular descontrolado.
Para mantener el control, la célula descompone la ODC increíblemente rápido, en cuestión de minutos, de modo que puede aumentar la producción o detenerla casi instantáneamente. Para una enzima metabólica, este tipo de control rápido de encendido/apagado es inusual, y refleja la meticulosidad con la que la célula gestiona esta vía.
Espermidina sintasa y espermina sintasa
Estas dos enzimas se encargan de las conversiones posteriores.
La espermidina sintasa convierte la putrescina en espermidina, y la espermina sintasa convierte la espermidina en espermina.
A diferencia de la ODC, son bastante estables y no están estrictamente reguladas. La célula no necesita controlarlas con tanto cuidado porque la verdadera regulación ocurre antes en el proceso (en la ODC) y en el lado de la descomposición, a lo que llegaremos a continuación.
AdoMetDC: la enzima de apoyo
AdoMetDC produce la molécula donante que ambas enzimas sintasas necesitan para realizar su trabajo.
Sin ella, la vía se detiene en la putrescina. Se regula por los niveles de putrescina y, cuando la putrescina se acumula, la AdoMetDC aumenta para ayudar a eliminarla convirtiéndola en espermidina. Es un mecanismo de autoequilibrio que evita que la vía se sature.
Catabolismo e interconversión de poliaminas: SSAT, PAO y regulación por retroalimentación
Las poliaminas se construyen, se descomponen y se reciclan. El lado catabólico (descomposición) de la vía es tan importante como el lado biosintético, porque es lo que evita que los niveles de poliaminas suban demasiado.
SSAT: El Coordinador de Reciclaje
SSAT (espermidina/espermina N1-acetiltransferasa) es la enzima que inicia la degradación de las poliaminas.
Marca la espermina y la espermidina con un marcador químico, lo que las señala para uno de dos destinos: o bien se exportan fuera de la célula o se degradan aún más por otra enzima llamada PAO, que las convierte de nuevo en la cadena.
Conversión inversa
La PAO toma las poliaminas marcadas y las convierte de nuevo en la cadena: espermina a espermidina, espermidina a putrescina.
Esto significa que el flujo de poliaminas no es unidireccional, y la célula puede cambiar el equilibrio entre espermina, espermidina y putrescina según sus necesidades. Cuando la degradación es alta, los niveles de las poliaminas más complejas disminuyen y las más simples se acumulan.
Cómo se regula la vía de las poliaminas: Antienzima y bucles de retroalimentación
Las células mantienen los niveles de poliaminas dentro de un rango estrecho, y utilizan un sistema regulador inusual para lograrlo.
Antienzima: El interruptor de apagado de la ODC
Cuando los niveles de poliaminas superan lo que la célula necesita, se activa una proteína llamada antienzima.
La antienzima es un interruptor de apagado de emergencia. La antienzima se une a la ODC y la marca para una destrucción rápida, evitando el proceso celular habitual de degradación de proteínas. Ese atajo refleja la rapidez con la que la célula necesita actuar.
La lógica de la retroalimentación
El panorama general es un bucle de retroalimentación.
Cuando las poliaminas son bajas, la ODC está activa y la célula produce más. Cuando las poliaminas son altas, la antienzima desactiva la ODC y la SSAT aumenta el catabolismo. De esta manera, las concentraciones de poliaminas se mantienen dentro de un rango estrecho en condiciones normales.
Los problemas tienden a surgir cuando esta regulación se rompe, como ocurre en ciertos tipos de cáncer.
Espermidina, autofagia y longevidad: la conexión antienvejecimiento
De las tres poliaminas principales, la espermidina ha recibido la mayor atención.
La espermidina es uno de los inductores naturales de macroautofagia más estudiados, el proceso de autolimpieza celular que degrada proteínas dañadas y orgánulos desgastados. Este descubrimiento de la maquinaria genética subyacente a la autofagia le valió a Yoshinori Ohsumi el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 2016 [2].
La espermidina promueve la autofagia al inhibir las enzimas acetiltransferasas (específicamente EP300), lo que cambia el estado de acetilación de las proteínas clave de la autofagia [3]. En términos más sencillos, elimina un freno molecular que normalmente mantiene a raya el proceso de limpieza.
Hipusinación: un truco específico de la espermidina
La espermidina es también la única molécula que puede desencadenar un proceso llamado hipusinación, un cambio químico que activa una proteína llamada eIF5A, la cual ayuda a producir las proteínas necesarias para la autofagia y la función mitocondrial [4].
La putrescina no puede hacerlo. La espermina no puede hacerlo. Solo la espermidina, lo cual es parte de lo que la hace excepcionalmente importante para el mantenimiento celular.
Los datos de longevidad
En estudios con animales, la suplementación con espermidina ha extendido la vida útil en levaduras, moscas, gusanos y ratones [5].
En humanos, el Estudio Bruneck siguió a más de 800 personas durante 20 años y encontró que aquellos con una mayor ingesta dietética de espermidina tenían tasas significativamente más bajas de muerte por todas las causas [6]. Eso no prueba que la espermidina extienda la vida humana, pero el hallazgo se mantuvo en todos los subgrupos y fue replicado de forma independiente, lo que lo convierte en uno de los puntos de datos más convincentes en esta área.
Poliaminas en la enfermedad: Cáncer, envejecimiento y salud cardiovascular
Cuando el metabolismo de las poliaminas se altera, las consecuencias se manifiestan en algunas de las enfermedades relacionadas con la edad más graves. El cáncer, las enfermedades cardíacas y la neurodegeneración están vinculados a la regulación de estos compuestos por parte del cuerpo.
Cáncer
Las células cancerosas de rápida división necesitan poliaminas para crecer, por lo que los niveles de poliaminas están elevados en muchos tipos de cáncer. Un fármaco llamado DFMO, que bloquea la producción de poliaminas, se ha estudiado como agente de prevención del cáncer y muestra una promesa temprana para reducir la recurrencia de pólipos colorrectales [7].
La pregunta lógica que sigue es si la suplementación con espermidina podría alimentar las células cancerosas.
Es una preocupación válida, pero la investigación actual no sugiere que la ingesta dietética de poliaminas o la suplementación en dosis normales promuevan el cáncer en personas sanas. Dicho esto, cualquier persona con cáncer activo debe hablar con su oncólogo antes de suplementarse.
Envejecimiento
Los niveles de espermidina disminuyen con la edad, y esa disminución se correlaciona con una reducción de la autofagia, un mayor daño celular y una mayor inflamación.
Si la restauración de esos niveles de espermidina puede ralentizar significativamente el envejecimiento en humanos sigue siendo una pregunta abierta, pero tanto la investigación en animales como los datos observacionales en humanos apuntan en la misma dirección.
Salud cardiovascular
En el Estudio Bruneck, una mayor ingesta dietética de espermidina se asoció con una presión arterial más baja y una reducción de la mortalidad cardiovascular [6].
En ratones, la suplementación con espermidina pareció mejorar la función cardíaca y reducir la rigidez arterial [8]. Prometedor, pero la mayor parte de esto son todavía datos observacionales o de animales. Todavía se necesitan ensayos controlados en humanos dirigidos a los resultados cardiovasculares para tener una mejor idea de cómo encaja todo esto.
Fuentes dietéticas de poliaminas y suplementación
No necesitas un suplemento para obtener poliaminas. Están presentes en una amplia gama de alimentos, y la espermidina en particular es la poliamina que se absorbe más fácilmente del intestino. Estas son algunas de las fuentes dietéticas más ricas:
|
Alimento |
Poliamina dominante |
Contenido relativo |
|
Germen de trigo |
Espermidina |
Muy alto |
|
Queso añejo |
Espermidina, putrescina |
Alto |
|
Soja/natto |
Espermidina, espermina |
Alto |
|
Champiñones |
Espermidina |
Alto |
|
Legumbres |
Putrescina, espermidina |
Moderado a alto |
|
Cítricos |
Putrescina |
Moderado |
|
Cereales integrales |
Espermidina |
Moderado |
|
Guisantes verdes |
Espermidina, espermina |
Moderado |
Una dieta de estilo mediterráneo (una de las más saludables y mejor estudiadas en la investigación sobre longevidad) tiende a aportar más poliaminas totales que una dieta occidental estándar. Esto se debe en gran medida a su énfasis en legumbres, cereales integrales, alimentos fermentados y verduras.
Suplementación
Los suplementos de espermidina son el suplemento de poliamina más común en el mercado, típicamente derivado del extracto de germen de trigo.
La mayoría de los ensayos en humanos han utilizado alrededor de 1 a 1,2 mg/día de extracto de germen de trigo. Un estudio piloto inicial de 3 meses en adultos mayores con deterioro cognitivo mostró mejoras modestas en la memoria, pero el ensayo SmartAge más largo de 12 meses confirmó una buena seguridad y tolerabilidad sin encontrar un beneficio significativo en la memoria sobre el placebo [9].
El triclorhidrato de espermidina (3HCl) es una buena alternativa sin trigo. Es una forma pura y sintética que proporciona una dosis consistente sin preocupaciones sobre el gluten.
Tus bacterias intestinales también contribuyen a tus niveles generales de espermidina, junto con la dieta y lo que tu cuerpo produce por sí solo, lo cual es otra razón por la que una dieta rica en fibra que apoye un microbioma saludable es una prioridad.
Referencias
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Iwami, K. I. M. I. K. A. Z. U., Wang, J. Y., Jain, R. A. J. E. E. V. E., McCormack, S., & Johnson, L. R. (1990). Intestinal ornithine decarboxylase: half-life and regulation by putrescine. American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology, 258(2), G308-G315.
-
Premio Nobel. (2016, 3 de octubre). El Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2016 – Nota de prensa.
-
Pietrocola, F., Lachkar, S., Enot, D. P., Niso-Santano, M., Bravo-San Pedro, J. M., Sica, V., ... & Kroemer, G. (2015). Spermidine induces autophagy by inhibiting the acetyltransferase EP300. Cell Death & Differentiation, 22(3), 509-516.
-
Zhou, J., Pang, J., Tripathi, M., Ho, J. P., Widjaja, A. A., Shekeran, S. G., ... & Yen, P. M. (2022). Spermidine-mediated hypusination of translation factor EIF5A improves mitochondrial fatty acid oxidation and prevents non-alcoholic steatohepatitis progression. Nature communications, 13(1), 5202.
-
Eisenberg, T., Knauer, H., Schauer, A., Büttner, S., Ruckenstuhl, C., Carmona-Gutierrez, D., ... & Madeo, F. (2009). Induction of autophagy by spermidine promotes longevity. Nature cell biology, 11(11), 1305-1314.
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Kiechl, S., Pechlaner, R., Willeit, P., Notdurfter, M., Paulweber, B., Willeit, K., ... & Willeit, J. (2018). Mayor ingesta de espermidina está vinculada a una menor mortalidad: un estudio prospectivo basado en la población. The American journal of clinical nutrition, 108(2), 371-380.
-
Casero Jr, R. A., Murray Stewart, T., & Pegg, A. E. (2018). Metabolismo de las poliaminas y cáncer: tratamientos, desafíos y oportunidades. Nature Reviews Cancer, 18(11), 681-695.
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Tong, D., & Hill, J. A. (2017). La espermidina promueve la autofagia cardioprotectora. Circulation research, 120(8), 1229-1231.
-
Schwarz, C., Benson, G. S., Horn, N., Wurdack, K., Grittner, U., Schilling, R., ... & Flöel, A. (2022). Efectos de la suplementación con espermidina en la cognición y los biomarcadores en adultos mayores con deterioro cognitivo subjetivo: un ensayo clínico aleatorizado. JAMA network open, 5(5), e2213875.
